Introduction
Les essais cliniques sont une composante essentielle de la recherche clinique actuelle, car ils fournissent les données sur lesquelles les organismes de réglementation s’appuient pour prendre des décisions concernant la sécurité et l’efficacité des nouveaux médicaments et traitements. Cependant, les essais cliniques traditionnels sont souvent lents et coûteux
et peuvent ne pas refléter pleinement la diversité des patients dans le monde réel. C’est pourquoi on assiste depuis quelques années à un regain d’intérêt pour les nouveaux modèles d’essais qui peuvent remédier à ces limitations.
Nous avons rencontré le professeur Krishnarajah Nirantharakumar (KN), MD, de Dexter, une startup de pointe et partenaire de Globant à l’université de Birmingham, pour discuter des concepts clés liés aux bras témoins synthétiques, une approche émergente de la conception d’études qui transforme le domaine.
Essais contrôlés randomisés
Il existe deux groupes principaux de patients dans les essais contrôlés randomisés (ECR) le intervention (ou exposition) bras, qui reçoit le nouveau médicament ou traitement à l’essai, et le bras témoin, qui reçoit soit un placebo soit un traitement standard. Le groupe témoin sert de point de référence auquel les chercheurs comparent les effets de l’intervention. Dans les essais cliniques, les groupes témoins permettent de déterminer si les effets observés sont dus à l’intervention et de minimiser les éventuels biais involontaires ou les effets imprévus.
Le processus de recrutement d’un grand nombre de participants pour un essai clinique peut être long et exigeant en termes de ressources. Parmi les défis à relever figurent la recherche de patients qualifiés, la difficulté de recruter un groupe diversifié de participants, des critères d’éligibilité étroits (qui réduisent le nombre de candidats qualifiés pour la participation), le manque de compréhension des essais cliniques au sein de la population générale et un niveau de méfiance associé à la recherche clinique, en particulier au sein des groupes minoritaires. Le nombre de participants à un essai a un impact direct sur la puissance statistique de l’étude et sur sa capacité à détecter un effet réel du traitement compte tenu d’une taille d’échantillon et d’un niveau de signification. L’augmentation de la puissance statistique réduit la probabilité d’une erreur de type II, où un effet de traitement existe mais n’est pas détecté en raison de la taille insuffisante de l’échantillon. Par conséquent, une incapacité à recruter un grand nombre de patients, encore compliquée par une rétention souvent insuffisante des patients au cours d’un essai, est un facteur qui conduit à un taux d’échec élevé dans les essais cliniques.
KN : « Dans certaines circonstances, [recruter suffisamment de participants] peut s’avérer très problématique. C’est là que les témoins externes ou synthétiques entrent en jeu. L’application la plus courante est l’oncologie, la deuxième étant les maladies rares. En oncologie, l’étude de nouveaux traitements suscite beaucoup d’intérêt et la plupart des patients atteints de cancer acceptent de participer à ces études en espérant qu’ils recevront le traitement. Personne ne veut être placé dans le groupe placebo. Dans de telles circonstances, deux problèmes se posent. Le premier est que nous n’avons peut-être pas assez de patients cancéreux pour les répartir au hasard dans deux groupes, de sorte que nous n’avons pas la puissance [statistique] nécessaire. Deuxièmement, il peut être contraire à l’éthique de ne pas administrer le traitement. Dans ce cas, nous pouvons essayer de trouver ce que nous appelons des témoins externes [ou témoins synthétiques]. Nous pouvons trouver un ensemble de patients atteints de cancer qui se trouvent dans un autre endroit, qui ne reçoivent pas ce traitement, mais qui bénéficient d’une prise en charge similaire par ailleurs. »
Bras témoins synthétiques
Le bras témoin synthétique (SCA), un type de bras témoin externe, est une approche innovante selon laquelle les chercheurs utilisent des données pour construire un groupe témoin virtuel ou synthétique plutôt que de recruter de nouveaux patients pour un groupe témoin. L’élaboration d’un SCA implique l’utilisation de données de patients trouvées dans des jeux de données préexistants, tels que les dossiers médicaux électroniques (DME), qui sont dépersonnalisées ou dépouillées de toute information personnellement identifiable (PII). Ces témoins imitent les patients réels qui seraient autrement recrutés pour l’essai.
KN : « Si la randomisation a bien fonctionné dans un essai clinique randomisé, les caractéristiques des personnes que vous trouverez dans le groupe d’intervention seront similaires à celles du groupe témoin. Vous constaterez que les âges sont très similaires, que la répartition des sexes est similaire et que même leurs biomarqueurs et paramètres peuvent être similaires. Avec les témoins externes, nous essayons d’imiter cette population témoin. Nous essayons de trouver [dans des jeux de données préexistants] le type de personnes très similaires à celles qui bénéficient de l’intervention. Comme nous essayons d’imiter les caractéristiques de personnes réelles à l’aide de données préexistantes, nous appelons ce type de groupe témoin des témoins synthétiques.
Les jeux de données dans lesquels nous recherchons ces données proviennent de différents endroits. Ils peuvent provenir de registres du cancer, de dossiers médicaux électroniques et d’enquêtes de santé antérieures sur des maladies courantes. [Pour générer un bras synthétique, nous devons nous assurer que les données que nous utilisons pour représenter une population témoin sont très similaires à la population bénéficiant de l’intervention]. Il existe des méthodes statistiques pour [tester la comparabilité des deux groupes]. La plus courante est l’appariement par score de propension, mais il existe d’autres méthodes, telles que l’appariement exact, la pondération par probabilité inverse, etc. Il existe de nombreuses façons de s’assurer que les deux bras sont très similaires. »
La fabrication d’un SCA implique un processus tactique qui nécessite une prise en compte attentive de plusieurs facteurs. Tout d’abord, il faut définir la population de patients pour le bras d’intervention, y compris leurs caractéristiques démographiques et sanitaires. Ensuite, l’objectif est de trouver des patients présentant des caractéristiques similaires dans les DME ou d’autres sources de données de référence pour les utiliser comme témoins. Ces patients devraient idéalement être issus de la même période et de la même zone géographique que ceux du groupe d’exposition. Ils doivent représenter ceux qui reçoivent le traitement disponible le plus récent. La norme de soins peut varier de manière significative en fonction de la situation géographique et peut évoluer dans le temps. Par conséquent, il est essentiel de s’assurer que les patients atteints de SCA reçoivent le traitement conseillé le plus récent afin d’obtenir une comparaison équitable avec le groupe d’intervention. Cependant, la sélection des témoins dépend également du résultat mesuré et du mécanisme proposé pour le médicament.
KN : « Il est évident que nous décidons très tôt si nous utiliserons un témoin synthétique. Ensuite, nous devons savoir quel est le résultat et si ce résultat est disponible dans les témoins synthétiques. S’il est disponible, nous devons savoir comment le résultat est mesuré afin de déterminer si le processus de mesure du résultat est précis et applicable à notre essai. Nous identifierons ensuite les patients présentant une distribution similaire des caractéristiques [au bras d’intervention]. Nous devons également réfléchir très tôt aux critères d’éligibilité. Par exemple, nous pourrions vouloir exclure les personnes souffrant d’une maladie du foie. Les maladies du foie peuvent ne pas être bien codées dans les dossiers médicaux électroniques, de sorte que le bras témoin [synthétique] peut contenir une maladie du foie précoce qui n’est pas détectée. Nous pourrions sélectionner et exclure les patients atteints d’une maladie hépatique précoce dans le groupe de traitement. Plusieurs autres éléments doivent être pris en compte. Il faut réfléchir soigneusement et s’assurer de la qualité du comparateur et de tout compromis entre ce que nous voulons mesurer [dans le bras d’intervention], ce qui est mesuré [dans le bras témoin synthétique], et la manière d’effectuer ces comparaisons. »
Le rôle critique des données des DME dans les considérations éthiques et réglementaires
La fabrication de SCA dépend de la disponibilité de RWD de haute qualité, qui est essentielle pour modéliser avec précision les groupes témoin. Les systèmes de DME sont un exemple de source importante de RWD ; leur évolution est donc cruciale. Au fur et à mesure que les données des DME deviendront plus complètes, la qualité des SCA s’améliorera, ce qui se traduira par de meilleurs résultats dans les essais cliniques. En dehors de cela, les algorithmes d’apprentissage machine (ML) peuvent aider à identifier des modèles et des relations au sein des données du DME, ce qui peut encore améliorer la précision et l’efficacité des SCA.
Certaines considérations éthiques doivent être prises en compte lors de l’utilisation des données des DME. Le processus de consentement éclairé pour l’utilisation des données des DME dans la recherche doit être géré avec soin si les données utilisées ne sont pas anonymisées. Les patients doivent recevoir des informations claires sur la manière dont leurs données seront utilisées et sur les risques associés à cette utilisation. Enfin, l’utilisation des données des DME pour les témoins synthétiques doit respecter les réglementations et les lignes directrices pertinentes afin de garantir que la recherche est menée de manière éthique et en tenant compte de la sécurité et du bien-être des patients. Les considérations réglementaires peuvent varier d’un pays à l’autre.
KN : « Si les données sont rendues anonymes, elles peuvent être utilisées tant qu’elles ne sont pas identifiables et qu’il existe un mécanisme garantissant la confidentialité du patient. L’essentiel est que [l’utilisation des données du patient] soit communiquée. Les informations doivent être disponibles très clairement pour les personnes dont les données sont utilisées à bon escient, et les personnes doivent avoir le droit de retirer leurs données des dossiers médicaux électroniques pour la recherche. Si nous n’utilisons pas de données anonymes, nous devons obtenir le consentement des patients pour que ces données soient utilisées comme témoins synthétiques. »
La FDA demande aux promoteurs de prendre en compte deux facteurs clés pour soutenir l’examen réglementaire des programmes de développement de médicaments. Premièrement, les promoteurs doivent communiquer avec la division d’examen compétente de la FDA dès le début du programme afin de déterminer si un essai contrôlé en externe est approprié. Les promoteurs doivent fournir des informations détaillées sur la conception de l’étude, les sources de données proposées pour le bras témoin externe, les analyses statistiques prévues et les plans visant à répondre aux attentes de la FDA en matière de soumission de données. Deuxièmement, les promoteurs doivent inclure des données sur les patients pour les groupes de traitement et témoins externes. S’ils ne possèdent pas les données pour le bras témoin externe, ils doivent s’assurer que des accords ont été conclus avec les propriétaires des données afin de fournir à la FDA les données relatives aux patients.
Conclusion
L’utilisation des SCA dans les essais cliniques présente de nombreux avantages, tels que l’augmentation de la précision de certaines études, la réduction du coût de la recherche clinique, ou le raccourcissement du délai de mise sur le marché de nouveaux médicaments. Ils peuvent résoudre les problèmes de recrutement d’un nombre suffisant de patients pour les études sur les maladies rares ou le cancer. En dehors de cela, ils offrent une alternative attrayante lorsqu’il est contraire à l’éthique de refuser le traitement expérimental en assignant les patients à un groupe témoin.
Cependant, il est également essentiel de reconnaître les limites des SCA. Elles reposent sur des hypothèses et une modélisation qui peuvent introduire un biais ou une incertitude dans les résultats. La disponibilité de la représentation des données, l’appariement imparfait ou l’incapacité à prendre en compte les facteurs de confusion non mesurés peuvent tous avoir un impact sur les résultats des essais cliniques qui s’appuient sur les SCA.
L’utilisation des SCA a le potentiel de transformer la conception des essais cliniques. Au fur et à mesure que la technologie continue d’évoluer, que les DME deviennent de plus en plus répandus, que la disponibilité et la qualité des données du monde réel s’améliorent, l’utilisation de bras témoins synthétiques devient plus faisable et plus fiable, et les avantages potentiels de cette approche s’accroissent.
L’utilisation de l’intelligence artificielle et des algorithmes ML peut améliorer la capacité à identifier des témoins synthétiques appropriés, à optimiser la sélection des variables et même à créer de nouveaux jeux de données. En réduisant le coût et la durée des essais cliniques, les bras témoins synthétiques pourraient accélérer le développement de traitements pour les maladies rares et les cancers, ce qui permettrait d’améliorer les résultats et la qualité de vie des populations du monde entier. L’avenir de la conception des essais cliniques continuera d’être façonné par des approches innovantes dont l’impact potentiel sur la santé publique est véritablement remarquable.
