Wenn es nicht ausreicht, Patienten aufzunehmen: Wie synthetische Kontrollarme das Design klinischer Studien verbessern können

Einführung

Klinische Studien sind ein wesentlicher Bestandteil der heutigen klinischen Forschung und liefern die Daten, auf die sich die Zulassungsbehörden verlassen, um Entscheidungen über die Sicherheit und Wirksamkeit neuer Medikamente und Behandlungen zu treffen. Herkömmliche klinische Studien sind jedoch oft langsam sowie
teuer und spiegeln die Vielfalt der Patienten in der realen Welt möglicherweise nicht vollständig wider. Aus diesem Grund hat in den letzten Jahren das Interesse an neuartigen Studiendesigns, die diese Einschränkungen überwinden können, stark zugenommen.

Wir haben uns mit Professor Krishnarajah Nirantharakumar (KN), MD, von Dexter, einem bahnbrechenden Start-up, und Partner von Globant an der Universität von Birmingham getroffen, um Schlüsselkonzepte im Zusammenhang mit synthetischen Kontrollarmen zu diskutieren, einem neuen Ansatz für das Studiendesign, der die Regeln verändert. 

Randomisierte kontrollierte Studien

In randomisierten kontrollierten Studien (RCT) gibt es zwei Hauptgruppen von Patienten: den Interventionsarm (oder Expositionsarm), der das neue Medikament oder die neue Behandlung erhält, das bzw. die getestet wird, und den Kontrollarm, der entweder ein Placebo oder eine Standardbehandlung erhält. Die Kontrollgruppe dient als Referenzpunkt, mit dem die Forscher die Auswirkungen der Intervention vergleichen. Kontrollen in klinischen Studien helfen festzustellen, ob die beobachteten Wirkungen auf die Intervention zurückzuführen sind, und sie minimieren mögliche unbeabsichtigte Abweichungen oder unvorhergesehene Störfaktoren. 

Der Prozess der Aufnahme einer großen Anzahl von Teilnehmern für eine klinische Studie kann zeit- und ressourcenaufwendig sein. Zu den Herausforderungen gehören die Suche nach geeigneten Patienten, die Schwierigkeit, einen vielfältigen Teilnehmerkreis zu rekrutieren, enge Zulassungskriterien (die die Zahl der für eine Teilnahme in Frage kommenden Kandidaten verringern), mangelndes Verständnis für klinische Studien in der Bevölkerung und ein gewisses Maß an Misstrauen im Zusammenhang mit klinischer Forschung, insbesondere bei Minderheitengruppen. Die Anzahl der Teilnehmer an einer Studie wirkt sich direkt auf die statistische Aussagekraft der Studie und ihre Fähigkeit aus, eine tatsächliche Wirkung der Behandlung bei einer bestimmten Stichprobengröße und einem bestimmten Signifikanzniveau zu erkennen. Eine Erhöhung der statistischen Aussagekraft verringert die Wahrscheinlichkeit eines Fehlers vom Typ II, d. h. eines Behandlungseffekts, der aufgrund eines unzureichenden Stichprobenumfangs nicht erkannt wird. Daher ist die Unfähigkeit, eine große Anzahl von Patienten zu rekrutieren, was durch die oft unzureichende Beibehaltung der Patienten während der Studie noch erschwert wird, ein Faktor, der zu einer hohen Misserfolgsrate bei klinischen Studien führt.

KN: „Unter bestimmten Umständen kann es recht problematisch sein, [genügend Teilnehmer zu rekrutieren]. Und hier kommen die sogenannten externen Kontrollen oder synthetischen Kontrollen ins Spiel. Die häufigste Anwendung ist die Onkologie, die zweithäufigste die Behandlung seltener Krankheiten. Wenn in der Onkologie neue Behandlungen untersucht werden, ist das Interesse groß, und die meisten Krebspatienten willigen ein, an solchen Studien teilzunehmen, in der Hoffnung, dass sie die Behandlung erhalten werden. Niemand möchte in die Placebogruppe gesteckt werden. Unter diesen Umständen haben wir also zwei Probleme. Zum einen haben wir vielleicht nicht genug Krebspatienten, um sie in zwei Gruppen aufzuteilen, so dass wir nicht die [statistische] Macht haben. Der zweite Grund ist, dass es möglicherweise ethisch nicht vertretbar ist, die Behandlung nicht durchzuführen. In diesen Fällen können wir versuchen, das zu finden, was wir externe Kontrollen [oder synthetische Kontrollen] nennen. Wir können eine Reihe von Krebspatienten finden, die an einem anderen Ort sind und nicht diese Behandlung erhalten, aber ansonsten eine ähnliche Behandlung bekommen.“

Synthetische Kontrollarme

Synthetische Kontrollarme (SCAs), eine Art von externen Kontrollarmen, ist ein innovativer Ansatz, bei dem Forscher Daten verwenden, um eine virtuelle oder synthetische Kontrolle zu konstruieren, anstatt neue Patienten für eine Kontrollgruppe zu rekrutieren. Der Aufbau einer SCA beinhaltet die Verwendung von Patientendaten aus bereits bestehenden Datensätzen, wie z. B. elektronischen Gesundheitsakten (EHR), die de-identifiziert oder von allen persönlich identifizierbaren Informationen (PII) befreit sind. Solche Kontrollen ahmen tatsächliche Patienten nach, die sonst für die Studie rekrutiert werden würden. 

KN: „Wenn die Randomisierung in einer RCT gut funktioniert hat, werden die Charakteristika der Personen, die Sie im Interventionsarm finden, denen im Kontrollarm ähneln. Sie werden feststellen, dass das Alter sehr ähnlich ist, die Geschlechtsverteilung ähnlich ist und sogar ihre Biomarker und Parameter ähnlich sein können. Mit externen Kontrollen versuchen wir, diese Kontrollpopulation zu imitieren. Wir versuchen, [in bereits existierenden Datensätzen] die Art von Menschen zu finden, die denen, die die Intervention erhalten, sehr ähnlich sind. Und weil wir versuchen, die Merkmale echter Menschen mit bereits vorhandenen Daten zu imitieren, nennen wir diese Art von Kontrollgruppe synthetische Kontrollen. 

Die Datensätze, in denen wir nach diesen Daten suchen, stammen von verschiedenen Stellen. Sie können aus Krebsregistern, elektronischen Gesundheitsakten und früheren Gesundheitsbefragungen für häufige Krankheiten stammen. [Um einen synthetischen Arm zu erzeugen, müssen wir sicherstellen, dass die Daten, die wir zur Darstellung einer Kontrollpopulation verwenden, der Population, die die Intervention erhält, sehr ähnlich sind]. Es gibt statistische Methoden, um [die Vergleichbarkeit der beiden Gruppen zu testen]. Die häufigste Methode, die wir verwenden, ist das Propensity Score Matching, aber es gibt auch andere Methoden, wie z. B. das exakte Matching, die inverse Wahrscheinlichkeitsgewichtung usw. Es gibt viele Möglichkeiten, wie wir sicherstellen, dass die beiden Arme sehr ähnlich sind.“

Die Erstellung eines SCA ist ein taktischer Prozess, der die sorgfältige Berücksichtigung mehrerer Faktoren erfordert. Zunächst muss die Patientenpopulation für den Interventionsarm definiert werden, einschließlich ihrer demografischen und gesundheitlichen Merkmale. Als Nächstes geht es darum, Patienten mit ähnlichen Merkmalen in den EHRs oder anderen RWD-Quellen zu finden, die als Kontrollen dienen können. Diese Patienten sollten idealerweise aus dem gleichen Zeitraum und der gleichen geografischen Region stammen wie die Patienten in der Expositionsgruppe. Sie sollten diejenigen repräsentieren, die die aktuellste verfügbare Behandlung erhalten. Der Pflegestandard kann je nach geografischem Standort erheblich variieren und sich im Laufe der Zeit ändern. Daher muss sichergestellt werden, dass die SCA-Patienten die neueste empfohlene Behandlung erhalten, um einen fairen Vergleich mit der Interventionsgruppe zu ermöglichen. Die Auswahl der Kontrollen hängt jedoch auch von dem zu messenden Ergebnis und dem vorgeschlagenen Wirkmechanismus des Medikaments ab. 

KN: „Wir entscheiden natürlich frühzeitig, ob wir eine synthetische Kontrolle verwenden. Als Nächstes müssen wir wissen, was das Ergebnis ist und ob dieses Ergebnis in den synthetischen Kontrollen verfügbar ist. Wenn es verfügbar ist, müssen wir wissen, wie das Ergebnis gemessen wird, um festzustellen, ob das Verfahren zur Ergebnismessung genau und in unserer Studie anwendbar ist. Wir werden dann Patienten mit einer ähnlichen Verteilung der Merkmale [im Vergleich zum Interventionsarm] identifizieren. Wir müssen uns auch sehr früh Gedanken über die Kriterien für die Förderfähigkeit machen. Zum Beispiel könnten wir Menschen mit einer Lebererkrankung ausschließen wollen. Lebererkrankungen werden in den elektronischen Krankenakten möglicherweise nicht gut kodiert, so dass im [synthetischen] Kontrollarm möglicherweise eine früh einsetzende Lebererkrankung nicht erkannt wird. Wir können Patienten mit einer früh einsetzenden Lebererkrankung in der Behandlungsgruppe überprüfen und ausschließen. Mehrere andere Dinge müssen berücksichtigt werden. Sie müssen sorgfältig darüber nachdenken und sicherstellen, was ein guter Komparator ist und welche Kompromisse wir zwischen dem, was wir [im Interventionsarm] messen wollen, und dem, was [im synthetischen Kontrollarm] gemessen wird, eingehen, und wie wir diese Vergleiche anstellen.“

Die entscheidende Rolle von EHR-Daten bei ethischen und regulatorischen Überlegungen 

Die Erstellung von SCAs hängt von der Verfügbarkeit hochwertiger RWD ab, die für die genaue Modellierung von Kontrollgruppen unerlässlich ist. EHR-Systeme sind ein Beispiel für eine wichtige RWD-Quelle; ihre Entwicklung ist daher entscheidend. Da die EHR-Daten immer umfassender werden, wird sich die Qualität der SCAs verbessern, was zu besseren Ergebnissen bei klinischen Studien führt. Darüber hinaus können Algorithmen des maschinellen Lernens (ML) dabei helfen, Muster und Beziehungen innerhalb von EHR-Daten zu erkennen, was die Genauigkeit und Effektivität von SCAs weiter verbessern kann. 

Es gibt ethische Überlegungen, die bei der Nutzung von EHR-Daten berücksichtigt werden müssen. Der Prozess der informierten Zustimmung zur Verwendung von EHR-Daten in der Forschung muss sorgfältig gehandhabt werden, wenn die verwendeten Daten nicht anonymisiert sind. Die Patienten müssen klar und deutlich darüber informiert werden, wie ihre Daten verwendet werden und welche Risiken mit der Verwendung verbunden sind. Schließlich müssen bei der Verwendung von EHR-Daten für synthetische Kontrollen die einschlägigen Vorschriften und Richtlinien beachtet werden, um sicherzustellen, dass die Forschung ethisch einwandfrei und unter Berücksichtigung der Sicherheit und des Wohlergehens der Patienten durchgeführt wird. Die gesetzlichen Bestimmungen können von Land zu Land unterschiedlich sein. 

KN: „Wenn die Daten anonymisiert sind, können sie verwendet werden, sofern sie nicht identifizierbar sind und es einen Mechanismus gibt, der die Vertraulichkeit der Daten gewährleistet. Der Schlüssel ist, dass die [Verwendung von Patientendaten] kommuniziert werden muss. Diejenigen, deren Daten wir nutzen, sollten ganz klar informiert werden, und die Menschen sollten das Recht haben, ihre Daten aus den elektronischen Gesundheitsakten für die Forschung zurückzuziehen. Wenn wir keine anonymisierten Daten verwenden, müssen wir die Zustimmung der Patienten einholen, damit diese Daten als synthetische Kontrollen verwendet werden können.“

Die FDA verlangt von den Sponsoren, dass sie zwei Schlüsselfaktoren zur Unterstützung der behördlichen Überprüfung von Medikamentenentwicklungsprogrammen berücksichtigen. Erstens müssen die Sponsoren frühzeitig mit der zuständigen FDA-Prüfabteilung kommunizieren, um festzustellen, ob eine extern kontrollierte Studie geeignet ist. Die Sponsoren sollten detaillierte Informationen über das Studiendesign, die vorgeschlagenen Datenquellen für den externen Kontrollarm, die geplanten statistischen Analysen und die Pläne zur Erfüllung der Erwartungen der FDA an die Dateneinreichung vorlegen. Zweitens müssen die Sponsoren Daten auf Patientenebene für die Behandlungs- und die externe Kontrollgruppe angeben. Wenn sie nicht im Besitz der Daten für den externen Kontrollarm sind, müssen sie Vereinbarungen mit den Datenbesitzern treffen, um der FDA Daten auf Patientenebene zur Verfügung zu stellen.

Schlussfolgerung

Der Einsatz von SCAs in klinischen Studien hat zahlreiche Vorteile, wie z. B. die Erhöhung der Präzision einiger Studien, die Senkung der Kosten für die klinische Forschung oder die Verkürzung der Markteinführungszeit für neue Medikamente. Sie können die Herausforderung lösen, genügend Patienten für Studien zu seltenen Krankheiten oder Krebs zu rekrutieren. Außerdem bieten sie eine attraktive Alternative, wenn es unethisch ist, die experimentelle Behandlung zurückzuhalten, indem man die Patienten einer Kontrollgruppe zuweist.

Es ist jedoch auch wichtig, die Grenzen der SCAs anzuerkennen. Sie beruhen auf Annahmen und Modellierungen, die zu Verzerrungen oder Unsicherheiten in den Ergebnissen führen können. Die Verfügbarkeit von Daten, ein unvollkommenes Matching oder die Unfähigkeit, nicht gemessene Störfaktoren zu berücksichtigen, können sich auf die Ergebnisse klinischer Studien auswirken, bei denen SCAs zum Einsatz kommen.

Der Einsatz von SCAs hat das Potenzial, das Design klinischer Studien zu verändern. Mit der Weiterentwicklung der Technologie, der zunehmenden Verbreitung von EHRs, der besseren Verfügbarkeit und Qualität von Daten aus der realen Welt wird die Verwendung von synthetischen Kontrollarmen praktikabler und zuverlässiger, und der potenzielle Nutzen dieses Ansatzes steigt. 

Der Einsatz von künstlicher Intelligenz und ML-Algorithmen kann die Fähigkeit verbessern, geeignete synthetische Kontrollen zu identifizieren, die Auswahl der Kovariaten zu optimieren und sogar neue Datensätze zu erstellen. Durch die Verringerung der Kosten und des Zeitaufwands für klinische Studien könnten synthetische Kontrollarme die Entwicklung von Behandlungen für seltene Krankheiten und Krebserkrankungen beschleunigen und so zu besseren Ergebnissen und einer höheren Lebensqualität für Menschen auf der ganzen Welt führen. Die Zukunft des Designs klinischer Studien wird weiterhin von innovativen Ansätzen geprägt sein, deren potenzielle Auswirkungen auf die öffentliche Gesundheit wirklich bemerkenswert sind.